Ορισμοί-φαινότυποι διατατικής μυοκαρδιοπάθειας
Οι φαινότυποι της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας (ΔΜ) περιλαμβάνουν την κλασική της μορφή, δηλαδή την διατεταμένη αριστερή κοιλία (ΑΚ) με ελαττωμένο κλάσμα εξωθήσεως (<50%), απουσία στεφανιαίας νόσου ή οιουδήποτε άλλου αιτίου που μπορεί να επηρεάσει την φόρτιση της ΑΚ, και την υποκινητική μη διατεταμένη ΑΚ (κλάσμα εξωθήσεως <50%). Η ΔΜ ανήκει στις μικτές μυοκαρδιοπάθειες, καθώς μπορεί να οφείλεται σε επίκτητα αίτια (μετά από μυοκαρδίτιδα, χρόνιο αλκοολισμό, μετά από χημειοθεραπείες κλπ) ή γενετικά αίτια οφειλόμενη σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του μυοκαρδιακού κυττάρου. Ως οικογενής ΔΜ χαρακτηρίζεται αυτή κατά την οποία πάσχουν τουλάχιστον δύο μέλη της ίδιας οικογένειας ή πάσχει μόνο ένα μέλος αλλά συνυπάρχει ιστορικό αιφνιδίου θανάτου σε συγγενή πρώτου βαθμού σε ηλικία <50 ετών. Επί πλέον ο φαινότυπος της ΔΜ μπορεί να χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη μυοκαρδιακή προσβολή, από συνυπάρχουσες διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγής ή από συνοδό μυοπάθεια. Ο επιπολασμός της ΔΜ εκτιμάται στα 1/250 του γενικού πληθυσμού.
Συνήθεις γονιδιακές μεταλλάξεις στην διατατική μυοκαρδιοπάθεια
Το ποσοστό ανεύρεσης γονιδιακών μεταλλάξεων στην ΔΜ είναι περίπου 15% σε μη επιλεγμένους ασθενείς, και ανέρχεται στο 35% σε ασθενείς με οικογενή ΔΜ. Επί του παρόντος, 51 γονίδια θεωρείται ότι εμπλέκονται στην γενετική της ΔΜ. Τα γονίδια αυτά, αναφορικά με την παθογονικότητα τους, ταξινομούνται ως εξής:
• Δώδεκα γονίδια, από 8 γονιδιακές οντότητες, ταξινομούνται ως έχοντα οριστική (BAG3, DES, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN) ή ισχυρή (DSP) συσχέτιση με ΔΜ. Επτά γονίδια (ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3, TPM1, VCL) ταξινομούνται ως έχοντα μέτρια συσχέτιση. Σημαντικό είναι να τονισθεί ότι τα γονίδια αυτά μπορεί να αναβαθμισθούν ως παθογόνα επί υπάρξεως επί πλέον ενδείξεων. Από τα 19 προαναφερόμενα γονίδια, 6 είναι υπεύθυνα και για υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, και 3 για αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας.
• Τα υπόλοιπα 32 γονίδια έχουν περιορισμένη, αμφισβητήσιμη, ή καμία συσχέτιση με ΔΜ.
Γονίδια σχετιζόμενα με αρρυθμιογόνο διατατική μυοκαρδιοπάθεια
Πολύ σημαντική κλινική σημασία έχουν τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την λεγόμενη αρρυθμιογόνο διατατική μυοκαρδιοπάθεια (ΑΔΜ), δηλαδή την ΔΜ που χαρακτηρίζεται από κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες παρά το σχετικά διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως της ΑΚ. Παρακάτω αναπτύσσονται εν συντομία τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για ΑΔΜ.
LMNA και SCN5A
To γονίδιο LMNA κωδικοποιεί τις πυρηνικές πρωτεΐνες λαμίνη Α και C. Μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου έχουν ταυτοποιηθεί σε πάνω από το 5% των οικογενών περιπτώσεων ΔΜ. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου LMNA έχουν συσχετιστεί με μυοκαρδιακή νόσο που χαρακτηρίζεται από διαταραχές αγωγιμότητας και κοιλιακές αρρυθμίες. Ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός και η κολπική μαρμαρυγή συνήθως προηγούνται των μορφολογικών ανωμαλιών της αριστερής κοιλίας. Επιπλέον, η επίπτωση των κοιλιακών αρρυθμιών είναι δυσανάλογη με την υποκείμενη δομική νόσο, αναδεικνύοντας το αρρυθμιογόνο προφίλ της νόσου. Ο καθυστερημένος εμπλουτισμός γαδολινίου με τη μαγνητική τομογραφία καρδιάς αναδεικνύει εκτεταμένη ίνωση η οποία επιβεβαιώνει το υψηλού κινδύνου αρρυθμικό προφίλ της νόσου. Πρόσφατα έχουν καθιερωθεί παράγοντες κινδύνου για αυτόν τον γονότυπο, που συμπεριλαμβάνουν το κλάσμα εξώθησης <45%, την παρουσία ανοηματικών μεταλλάξεων (nonsense mutations), τo άρρεν φύλο και την παρουσία μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας στην παρακολούθηση με Holter ρυθμού. Αξίζει να σημειωθεί ότι το κλάσμα εξώθησης <35% και η λειτουργική κλάση κατά NYHA δεν έχουν εφαρμογή στη διαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών με θετικό γονότυπο LMNA. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό οι ασθενείς που είναι ύποπτοι για μια μετάλλαξη στη LMNA να υποβληθούν σε πρώιμη διαστρωμάτωση κινδύνου προκειμένου να γίνει έγκαιρα η εμφύτευση μόνιμου απινιδωτή.
Η ΑΔΜ έχει επίσης συσχετιστεί με μεταλλάξεις αναγνωστικού πλαισίου (frame shift mutations) του SCN5A που οδηγούν σε δυσλειτουργία του καρδιακού διαύλου νατρίου. Ομοίως με τις μεταλλάξεις της LMNA, οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν κολπικές ή κοιλιακές αρρυθμίες που υπερβαίνουν το βαθμό δυσλειτουργίας της ΑΚ. Το SCN5A είναι το γονίδιο που ευθύνεται και για το σύνδρομο Brugada . Επίσης έχει αναφερθεί ως αιτία της αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας, ενισχύοντας έτσι την άποψη της γενετικής αλληλεπικάλυψης των καναλοπαθειών και της ΔΜ.
FLNC
Οι Φιλαμίνες διασυνδέουν τα νημάτια της ακτίνης σχηματίζοντας δίκτυο στους καρδιακούς και σκελετικούς μύες. Η κύρια λειτουργία τους είναι να αγκυροβολούν τις πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης στον κυτταροσκελετό. Η Φιλαμίνη C είναι ένας από τους τρεις τύπους Φιλαμινών και συνδέεται με αρκετές πρωτεΐνες των Ζ δίσκων του σαρκομερίου .
Μέχρι πρόσφατα, οι μεταλλάξεις του γονιδίου FLNC είχαν συσχετιστεί με μια συγκεκριμένη μορφή μυοπάθειας που συνοδευόταν ορισμένες φορές από μη ειδική μυοκαρδιοπάθεια. Ωστόσο, πρόσφατα δύο ομάδες ερευνητών ανέφεραν σειρά οικογενειών με ακρωτηριαστικές (truncated) μεταλλάξεις, και φαινότυπο ΑΔΜ. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς εμφάνιζαν δυσλειτουργία της ΑΚ με υψηλή επίπτωση κολπικών και κοιλιακών αρρυθμιών και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αιφνιδίου θανάτου
TTN και RBM20
Οι ετερόζυγες μεταλλάξεις που κατακερματίζουν την Tιτίνη θεωρείται ότι είναι η πιο κοινή γενετική αιτία ΔΜ και αντιπροσωπεύουν πάνω από το 25% των οικογενών περιπτώσεων. Ωστόσο, αυτές οι μεταλλάξεις παρατηρούνται επίσης σε υγιή άτομα με επιπολασμό 3%, γεγονός που καθιστά αμφίβολη την κλινική τους σημασία. Επιπλέον, τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά είναι πιθανό να τροποποιούνται από άλλους επίκτητους παράγοντες όπως η κατανάλωση αλκοόλ. Αντίστοιχα, υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα θετικά σε μεταλλάξεις TTN άτομα με ΔΜ εμφανίζουν καλύτερη πρόγνωση από τους ασθενείς με μεταλλάξεις LMNA και RBM20.
Οι μεταλλάξεις RBM20 (πρωτεΐνη του μοτίβου δέσμευσης RNA) είναι γνωστό ότι σχετίζονται με κλινικά επιθετική μορφή ΔΜ με υψηλό αρρυθμικό φορτίο, εμφάνιση σε νεαρή ηλικία και υψηλή θνησιμότητα, ειδικά λόγω αιφνιδίου θανάτου. Πρόσφατες παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι το RBM20 είναι ένας παράγοντας ματίσματος που ελέγχει την έκφραση πολλών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένης της TTN, που σχετίζονται με τη διαχείριση του ασβεστίου και καθιστούν τους ασθενείς υψηλού κινδύνου για αρρυθμίες.
PLN
Πολύ μεγάλη κλινική σημασία έχουν οι μεταλλάξεις του γονιδίου PLN που κωδικοποιεί τη ρυθμιστική πρωτεΐνη του ασβεστίου φωσφολαμβάνη, ειδικά αυτές που χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση τερματικού κωδικίου που οδηγεί στην σύνθεση κατακερματισμένης φωσφολαμβάνης. Κλινικά χαρακτηρίζονται από κακοήθεις αρρυθμίες, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και υψηλό ποσοστό ασθενών που οδηγούνται προς καρδιακή μεταμόσχευση.
DSP
Οι μεταλλάξεις DSP (δεσμοπλακίνη) είναι κυρίως υπεύθυνες για την αμφικοιλιακή ή την αριστερή επικρατούσα ΔΜ, και εντοπίζονται στο 3% περίπου των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με ΔΜ. Συσχετίζονται με κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες, υψηλή συχνότητα εμφάνισης αιφνιδίου θανάτου και σε πολλές περιπτώσεις τελικού σταδίου καρδιακή ανεπάρκεια. Επίσης, μπορεί να συνοδεύονται από δερματικό φαινότυπο (σγουρά μαλλιά και παλαμοπελματιαία υπερκεράτωση).
Καθίσταται επομένως σαφές ότι ο γονιδιακός έλεγχος είναι αναπόσπαστο σημείο της διερεύνησης ασθενών με ΔΜ, γιατί καθορίζει την πρόγνωση και την εξατομικευμένη θεραπεία.
